难治性抑郁症（TRD）病如其名。除了常规的SSRIs、SNRIs以及三环类抗抑郁药，以下方案或许将会成为TRD治疗的新选择。
谷氨酸调节剂
谷氨酸是一种中枢神经系统兴奋性神经递质，其离子型受体包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、海人藻酸受体和α-氨基-3羟基-5甲基-4异嗯唑（AMPA）受体。这些受体的作用包括识别和引发细胞内信号、负责维持突触可塑性、学习和记忆。
1、氯胺酮
非竞争性，高亲和力的谷氨酸NMDA受体拮抗剂。可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统。它也作用于其他一些神经递质系统，如胆碱能、γ-氨基丁酸能、单胺能及阿片（这些可能与其止痛和麻醉效果有关）系统。它的神经生理作用涉及皮质边缘环路，这可能是其抗抑郁和其他神经生理作用的基础。
Suzuki等人发现NMDA受体可快速诱导氯胺酮在大脑中产生抗抑郁效应。其中，氯胺酮阻断NMDA受体会导致初始的抗抑郁反应，而且氯胺酮的一种代谢物可延长这种抗抑郁效应的持续时间。
几个随机、双盲、安慰剂对照研究进一步证明了氯胺酮对TRD患者快速（110分钟内）、强效（各种症状）和相对持久（约7天）的疗效（亚麻醉静脉注射剂量0.5mg/kg，40分钟）。
2、拉尼西明
NMDA受体中度拮抗剂。单次静脉滴注拉尼西明150mg，TRD患者的MADRS评分显著低于安慰剂组。快速起效时间110分钟，与氯胺酮类似。HDRS评分在输液80分钟、110分钟、第2天都显著优于安慰剂组。尽管拉尼西明抗抑郁作用短暂，但它的安全性高于氯胺酮，与安慰剂类似。
