公元221年4月,刘备在成都登基称帝,建立蜀汉,三个月后,刘备以替关羽报仇为名,决意出兵攻打东吴,定下此事后,他直接拒绝了赵云等人的劝谏,更是一口回绝了孙权派诸葛瑾带来的求和。就这样,刘备率领蜀汉大军四万余人,以及无数中青年将领谋臣开始东征孙吴。战事初期,蜀军打得极为出色,一度占据秭归。孙权见刘备势不可挡,只能一面向曹丕称臣,以避免两线作战,一面命陆逊为大都督,让陆逊任选东吴将领,出兵抵御刘备。陆逊用以逸待劳的方式阻挡了蜀军的攻势,更是在蜀军稍有松懈的情况下,火烧连营七百里,将刘备打回了永安。
陆逊在东吴为官时间很长,但真要说起来,他不过是在两年前通过毛遂自荐而崭露头角。在与孙权策划并准备发动荆州奇袭战后,吕蒙为麻痹关羽,故意对外宣称他自己身患重病,需要回建业治疗,而此时陆逊已经看出了吕蒙与孙权的策划,因此被吕蒙深深地记在了心中。后来孙权询问吕蒙谁可接替他镇守陆口时,吕蒙就向孙权推荐了陆逊,而陆逊就此出现在世人面前,他以书信进一步打消关羽的戒备之心,这才使得吕蒙的白衣渡江得以成功。可以说,陆逊在这次夺取荆州的战役中,功劳仅次于吕蒙,对于刘备而言,在夷陵之战前,他有没有留意过这一员儒将呢?